本文結(jié)合BFS無菌灌裝工藝的特點(diǎn)，與傳統(tǒng)無菌灌裝工藝等進(jìn)行了比較,，并分析了無菌灌裝的相關(guān)法規(guī),。探討了BFS無菌灌裝的設(shè)備結(jié)構(gòu)、 系統(tǒng)及與其生產(chǎn)線相配套的設(shè)施設(shè)備,，以期改變我國(guó)無菌藥品生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)落后,、 產(chǎn)品開發(fā)困難的被動(dòng)局面。
”
無菌藥品的生產(chǎn)歷來是要求最嚴(yán)格,、風(fēng)險(xiǎn)最高的制藥項(xiàng)目,，也是實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）的重點(diǎn)和難點(diǎn)?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》（2010版）在附錄XVⅡ滅菌法中規(guī)定“一般熱不穩(wěn)定性物品的F0值≥8”,。
許多制藥企業(yè)對(duì)不能實(shí)現(xiàn)最終滅菌的無菌產(chǎn)品面臨著是改變生產(chǎn)工藝還是放棄生產(chǎn)的“兩難選擇”,。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）附錄1 “無菌藥品”中新增加了《吹灌封無菌灌裝技術(shù)》一章,，為無菌藥品生產(chǎn),，特別是非最終滅菌的無菌藥品生產(chǎn)提供了先進(jìn)的生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的法規(guī)依據(jù)。
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BFS無菌灌裝工藝特點(diǎn)及其比較
吹,、灌,、封（Blow/Fill/Seal）“三合一”無菌灌裝工藝（以下簡(jiǎn)稱BFS工藝）的出現(xiàn)，應(yīng)以1962年德國(guó)工程師Gerhard Hansen發(fā)明的BFS機(jī)器為標(biāo)志,。BFS機(jī)器可以在計(jì)算機(jī)程序控制下完成所有物料管線的CIP/SIP（在線清洗/在線滅菌）,，使制瓶、灌裝,、封口3種工藝過程均在A級(jí)風(fēng)淋保護(hù)下的同一無菌環(huán)境中完成,。
整個(gè)生產(chǎn)控制過程由計(jì)算機(jī)程序按預(yù)定的程序完成，工藝過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)（環(huán)境,、溫度,、壓差等因素）都由計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)按設(shè)定的參數(shù)進(jìn)行全過程監(jiān)控，整個(gè)生產(chǎn)過程的各項(xiàng)參數(shù)完整地儲(chǔ)存在計(jì)算機(jī)中,，可隨時(shí)查閱,，但不可更改，這是目前無菌保障能力最強(qiáng)的灌裝工藝,。
BFS無菌灌裝工藝的優(yōu)勢(shì)
BFS無菌灌裝工藝流程如圖1所示,，其優(yōu)勢(shì)有：
（1）BFS設(shè)備按照“黑白分區(qū)”的原則設(shè)計(jì)、安裝,，整個(gè)生產(chǎn)過程由計(jì)算機(jī)程序控制完成,，工藝參數(shù)穩(wěn)定可靠，設(shè)備的灌裝區(qū)在A級(jí)層流保護(hù)下,，生產(chǎn)期間的灌裝間無操作人員,，生產(chǎn)過程不存在污染源；與物料接觸的所有工藝管線（包括配制系統(tǒng)）均可實(shí)現(xiàn)CIP/SIP,，吹,、灌、封工位有A級(jí)風(fēng)淋室保護(hù),，產(chǎn)品在灌裝間外沖裁，產(chǎn)品輸送通道一端在A級(jí)層流區(qū),，一端在普通生產(chǎn)區(qū),，有不小于40Pa的壓差保護(hù)，整個(gè)工藝過程有很強(qiáng)的無菌保障能力,。
（2）BFS設(shè)備在無菌狀態(tài)下自制容器,，無需對(duì)容器進(jìn)行清洗和滅菌,，節(jié)約工藝用水和能源。
（3）BFS設(shè)備采用模塊化設(shè)計(jì),，一臺(tái)設(shè)備就像一個(gè)小工廠,，可自動(dòng)完成吹、灌,、封全部工藝過程及監(jiān)控,，設(shè)備占地面積小，生產(chǎn)過程能耗少,，所以BFS無菌灌裝工藝的綜合生產(chǎn)成本并不比傳統(tǒng)無菌灌裝工藝高,，但產(chǎn)品質(zhì)量和綜合經(jīng)濟(jì)效益要大大高于傳統(tǒng)的無菌灌裝工藝。
（4）BFS設(shè)備可根據(jù)工藝需要使用PP/PE2種材料,，塑料容器生產(chǎn)的綜合成本低,，產(chǎn)品技術(shù)含量和附加值高。
（5）BFS設(shè)備可在計(jì)算機(jī)程序控制下自動(dòng)完成CIP/SIP,，并有可靠的重現(xiàn)性,，結(jié)果安全可靠。
（6）BFS設(shè)備可實(shí)現(xiàn)無菌灌裝,，不需高溫滅菌,，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，只要更換不同的模具就可適用多種形式的無菌產(chǎn)品灌裝和多種無菌容器的生產(chǎn),。
（7）BFS設(shè)備的灌裝機(jī)會(huì)在產(chǎn)品灌裝的同時(shí),，在瓶頸處形成“魯爾接口”結(jié)構(gòu)，“魯爾接口”可以和注射器緊密連接,，抽取溶液時(shí)外部空氣不會(huì)進(jìn)入容器內(nèi),，產(chǎn)品可實(shí)現(xiàn)無菌生產(chǎn)、 無菌使用,，安全性能好,。塑料包裝廢棄物易處理，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染,。BFS無菌灌裝工藝有近50年的歷史,，由于在生產(chǎn)和使用過程中的無菌保障能力強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，BFS無菌灌裝工藝替代洗,、灌,、封、滅菌的玻璃安瓿生產(chǎn)工藝和玻璃瓶大輸液生產(chǎn)工藝已成為一種趨勢(shì),。柔性包裝的無菌產(chǎn)品在戰(zhàn)備和救災(zāi)等特殊領(lǐng)域更具不可替代的優(yōu)勢(shì),。
與BFS無菌灌裝相比傳統(tǒng)無菌灌裝的缺陷
在傳統(tǒng)的無菌灌裝工藝中，由于設(shè)備不能真正實(shí)現(xiàn)CIP/SIP,，特別是設(shè)備的關(guān)鍵組件要在使用前進(jìn)行人工組裝,、調(diào)試,，因此會(huì)對(duì)設(shè)備和無菌環(huán)境造成污染。容器和組件都是外購(gòu)的,，要分別進(jìn)行清洗,、消毒，然后再組合在一起,，每一環(huán)節(jié)都存在污染的風(fēng)險(xiǎn),，無法達(dá)到整個(gè)工藝過程都得到無菌保證的要求。實(shí)際生產(chǎn)過程也證實(shí)了傳統(tǒng)無菌灌裝的缺陷,，如小容量玻璃安瓿的洗,、灌、封,、滅菌工藝就有以下缺陷：
（1）外購(gòu)玻璃安瓿需要建造較大的內(nèi)包材庫(kù)房,，洗、灌,、封,、滅菌及后處理設(shè)備多，組成的生產(chǎn)線長(zhǎng),，占用廠房面積大,，基礎(chǔ)建設(shè)成本高；潔凈生產(chǎn)區(qū)面積大,，區(qū)域劃分復(fù)雜,，控制和檢測(cè)難度大；洗瓶工序用水多,，容器,、成品需2次滅菌，能源消耗大,；操作崗位多,，管理風(fēng)險(xiǎn)大；產(chǎn)品易破碎,，包裝,、運(yùn)輸成本都很高。傳統(tǒng)無菌灌裝工藝的綜合成本要高于BFS無菌灌裝工藝,。
（2）火焰熱熔封口,，冷卻時(shí)安瓿內(nèi)會(huì)產(chǎn)生負(fù)壓，使用時(shí)會(huì)有大量的細(xì)玻璃屑在負(fù)壓的作用下進(jìn)入藥液中,，使產(chǎn)品在使用時(shí)受到污染,，不溶性微粒會(huì)對(duì)使用者造成潛在的危害，產(chǎn)品在使用過程中存在風(fēng)險(xiǎn),；鋒利的玻璃安瓿斷口也會(huì)對(duì)操作者造成傷害,。
（3）高溫滅菌過程會(huì)改變一些藥品的有效成分，同時(shí)產(chǎn)生“新物質(zhì)”,，造成藥害事件,，有些產(chǎn)品受原料和工藝限制不能實(shí)現(xiàn)高溫滅菌，不符合無菌藥品生產(chǎn)工藝的要求,，“流通蒸汽滅菌” 本身就是一個(gè)很大的風(fēng)險(xiǎn)過程,。
（4）設(shè)備及工藝管線，特別是除菌過濾后的設(shè)備組件及輸送管線不能實(shí)現(xiàn)CIP/SIP,，灌裝前設(shè)備的組件需進(jìn)行人工組裝,、調(diào)試，灌裝區(qū)內(nèi)需要人員操作,，不可控因素多,，無菌保障能力差；廢棄物不可降解會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染,，達(dá)不到使用者安全,、操作者安全、環(huán)境安全的要求,。
與BFS無菌灌裝工藝相比凍干工藝的缺陷
許多產(chǎn)品因不耐熱,，不能實(shí)現(xiàn)最終滅菌，只好選擇凍干工藝,。BFS無菌灌裝工藝和凍干工藝都是非最終滅菌工藝,。通過生產(chǎn)過程的無菌保障能力、生產(chǎn)效率和生產(chǎn)效益的對(duì)比,，可以看出BFS無菌灌裝工藝同凍干工藝相比,，有很大的產(chǎn)品安全性和無法比擬的工藝優(yōu)越性。凍干工藝的基本過程：西林瓶和膠塞清洗滅菌→產(chǎn)品灌裝→半加塞→進(jìn)凍干機(jī)長(zhǎng)時(shí)間冷凍升華,、壓塞→出凍干機(jī)→軋鋁蓋→貼標(biāo)包裝,。
凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)需外購(gòu)西林瓶、膠塞,、鋁蓋,，需較大面積的庫(kù)房進(jìn)行存放；凍干工藝過程設(shè)備多,、高等級(jí)的潔凈廠房占用面積大,，要求高 控制難、投資大,；凍干工藝路線長(zhǎng),，生產(chǎn)過程不能實(shí)現(xiàn)無人操作，產(chǎn)品無法進(jìn)行有效地檢漏,，無法檢測(cè)出不溶性微粒,；環(huán)節(jié)多,、風(fēng)險(xiǎn)大；生產(chǎn)周期長(zhǎng),、成本高,、產(chǎn)量低，經(jīng)濟(jì)效益差,。
BFS無菌灌裝工藝的應(yīng)用
BFS工藝更適合熱敏類藥物,、生化制劑、疫苗等產(chǎn)品的生產(chǎn),。在生產(chǎn)過程中,，獨(dú)特的模具設(shè)計(jì)使得安瓿的成型和冷卻過程幾乎是同時(shí)完成的，產(chǎn)品的溫度雖在灌裝開始時(shí)略有上升,，但不足以影響藥物的質(zhì)量,。BFS無菌灌裝工藝在國(guó)內(nèi)無菌藥品生產(chǎn)中，已有許多成熟的應(yīng)用案例,，如克林霉素磷酸酯注射液,、生化類疫苗（不耐熱）、苯甲醇注射液（揮發(fā)性強(qiáng)）,、特殊療效的大容量注射液等,。
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BFS無菌灌裝工藝的相關(guān)法規(guī)
從1962年第1臺(tái)BFS機(jī)器面世，BFS無菌灌裝工藝已有近50年的歷史,，是一種技術(shù)成熟的無菌灌裝工藝,，符合各國(guó)GMP的要求。中國(guó),、美國(guó),、歐盟、日本等國(guó)家的相關(guān)法規(guī)都對(duì)BFS無菌灌裝工藝作了相應(yīng)的規(guī)范,。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）附錄1（無菌藥品）第5章“吹灌封技術(shù)”：第17條：用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置,，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)區(qū)的要求，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中,。在靜態(tài)條件下,，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物指標(biāo)均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下,，此環(huán)境的微生物指標(biāo)應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn),。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。第18條：因吹灌封技術(shù)的特殊性,，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn),、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝,，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作,，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。
《USAGMP—2004》
《USAGMP—2004》附件2“吹灌封技術(shù)”：“吹,、灌,、封技術(shù)是指容器成型、灌裝,、封口在一臺(tái)設(shè)備上連續(xù)完成的自動(dòng)化工藝過程。它常用來生產(chǎn)包裝眼藥,、呼吸護(hù)理產(chǎn)品,，并有時(shí)用于生產(chǎn)注射類產(chǎn)品。BFS設(shè)備的環(huán)境要求滿足十萬級(jí),，重點(diǎn)區(qū)域的空氣質(zhì)量要求應(yīng)滿足微生物性百級(jí)標(biāo)準(zhǔn),。
《EUGMP—2008》
《EUGMP—2008》附件1“無菌醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)”：第26條：吹、灌,、封系統(tǒng)是一套專用機(jī)械設(shè)備,，連續(xù)操作，從熱塑性顆粒吹制成容器至灌裝和密封,，整個(gè)過程由一臺(tái)全自動(dòng)機(jī)器完成,。用于無菌生產(chǎn)的吹、灌,、封設(shè)備本身裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置,，在操作人員按A/B級(jí)區(qū)著裝要求的條件下，該設(shè)備可以安裝在潔凈度為C級(jí)的環(huán)境中,。在靜態(tài)條件下,，此環(huán)境微粒和微生物指標(biāo)均應(yīng)達(dá)標(biāo)，在動(dòng)態(tài)條件下,，此環(huán)境的微生物指標(biāo)應(yīng)達(dá)標(biāo),。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹、灌,、封設(shè)備至少安裝在D級(jí)環(huán)境中,。
USP（1116）
USP（1116）《潔凈室和其他受控環(huán)境的微生物學(xué)評(píng)價(jià)》中， “吹瓶,、灌裝,、封口三合一技術(shù)”：吹瓶、灌裝,、封口三合一技術(shù)把容器的成型,、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺(tái)設(shè)備上完成。從微生物角度來說,，在從容器成型到封口的過程不間斷工作,，極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌效果,。這種技術(shù)已經(jīng)使用了大約30年,，已經(jīng)證明污染率在0.1%以下。通過總結(jié)和分析介質(zhì)灌裝的數(shù)據(jù),，印證了吹瓶,、灌裝、封口三合一系統(tǒng)的污染率可以到0.001%,。
上述法規(guī)為BFS無菌灌裝工藝在設(shè)備選型,、安裝、運(yùn)行等方面提供了法規(guī)依據(jù),，同時(shí)也證明了BFS工藝是一種技術(shù)成熟的無菌灌裝工藝,，符合各國(guó)GMP要求，用BFS無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌產(chǎn)品是一種發(fā)展趨勢(shì),。
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BFS無菌灌裝設(shè)備
近年來,，我國(guó)制藥企業(yè)從國(guó)外引進(jìn)了大約40條BFS生產(chǎn)線，目前進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的BFS設(shè)備的制造商有德國(guó)的Rommelag（羅姆萊格）公司,、意大利的Brevetti Angela（百瑞安潔）公司,、 美國(guó)的Weiler（韋勒）公司。
上述公司的設(shè)備在國(guó)內(nèi)主要用于滴眼液和大容量注射劑的生產(chǎn),，相當(dāng)一部分設(shè)備沒有實(shí)施 “黑白分區(qū)”原則,，上料、輔機(jī),、產(chǎn)品沖裁在同一房間內(nèi)進(jìn)行,，不符合映設(shè)備價(jià)格高，設(shè)備維護(hù)和配件供應(yīng)困難,，供應(yīng)商不能很好地參與從工藝布局到設(shè)備驗(yàn)證的配套服務(wù),。
目前，國(guó)產(chǎn)設(shè)備在引進(jìn),、消化歐美技術(shù)的基礎(chǔ)上,，按GMP規(guī)范和無菌工藝的要求做了許多創(chuàng)新：設(shè)備模塊化設(shè)計(jì)“黑白分區(qū)”，灌裝部分在C級(jí)背景下的A級(jí)層流區(qū),，BFS工序在A級(jí)風(fēng)淋保護(hù)下的同一工位完成,；輔機(jī)、 塑料粒子供應(yīng)部分及設(shè)備檢修在普通生產(chǎn)區(qū)完成,；在潔凈生產(chǎn)區(qū)和普通生產(chǎn)區(qū)各設(shè)一個(gè)可互相切換的控制屏,，生產(chǎn)期間灌裝間內(nèi)無操作人員；產(chǎn)品在潔凈室外沖裁、印字,、檢測(cè),、包裝，最大限度地減少了灌裝間的污染源,，更符合GMP的要求和無菌藥品的生產(chǎn)要求,。
設(shè)備制造商還可根據(jù)用戶的不同需要，提供個(gè)性化的配套設(shè)備（從無菌配制系統(tǒng)到檢漏,、印字,、包裝等設(shè)備，從小容量到大容量機(jī)型）,；模具的組合化,、個(gè)性化設(shè)計(jì)可最大限度地滿足用戶的不同需求；完善的售后技術(shù)服務(wù)及快捷的配件供應(yīng),，可解除用戶后顧之憂，減少投資風(fēng)險(xiǎn),；專業(yè)工程技術(shù)人員參與工藝流程設(shè)計(jì)和員工培訓(xùn),，可幫助企業(yè)快速過渡到成熟期。目前,，國(guó)內(nèi)已有近10家藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇了國(guó)產(chǎn)BFS設(shè)備,，國(guó)產(chǎn)BFS設(shè)備還出口遠(yuǎn)銷到印度、阿爾及利亞,、阿富汗,、巴西、古巴等國(guó),。
BFS無菌灌裝機(jī)的工藝流程
BFS設(shè)備的基本工作原理：機(jī)器的螺桿注塑擠壓機(jī)將塑料粒子加溫?zé)崛诤?，通過擠出頭在潔凈空氣的支撐下形成型坯；在A級(jí)風(fēng)淋的保護(hù)和型坯夾的幫助下,，型坯進(jìn)入密封單元的模具中,，在潔凈壓縮空氣和真空的作用下在模具內(nèi)加工成容器；灌注系統(tǒng)在容器中灌入產(chǎn)品的同時(shí)排出容器內(nèi)的氣體,；密封單元的頭模將容器密封后模具單元張開,，機(jī)械手將產(chǎn)品經(jīng)通道送出灌裝間，送入普通生產(chǎn)區(qū),。由此,，可將BFS生產(chǎn)工藝歸納為3個(gè)基本工藝流程（圖2）。
1,、擠出成型
注塑機(jī)和型坯擠出頭將塑料粒子經(jīng)擠壓,、熱熔（170～230℃，3.5×107Pa）形成的管坯擠入到打開的模具中，型坯割刀在頭模下面將管坯切斷,，主模具合攏,，在將容器底部密封的同時(shí)，特制的芯軸灌注單元下降到容器頸部位置,，在壓縮氣體或真空的作用下將管坯制成容器,，同時(shí)在模具內(nèi)的循環(huán)水系統(tǒng)作用下將容器冷卻。
2,、 灌裝
通過特制的芯軸單元,，將待灌裝的產(chǎn)品經(jīng)過精密計(jì)量灌入到容器內(nèi)（時(shí)間壓力定量法），同時(shí)排出容器內(nèi)的空氣,，并在容器的頸部形成“魯爾接口”,。
3、 密封,、模具打開
當(dāng)特制的芯軸單元回撤后,，頭模合攏，將容器密封,，密封后模具單元張開,，產(chǎn)品被機(jī)械手輸送出設(shè)備。設(shè)備開始進(jìn)行下一個(gè)生產(chǎn)周期,，依次重復(fù),，循環(huán)運(yùn)行。產(chǎn)品輸送過程由2只機(jī)械手完成,，機(jī)械手運(yùn)行不會(huì)跨越不同級(jí)別的區(qū)域,。
BFS無菌灌裝機(jī)的組成系統(tǒng)
BFS機(jī)器按性能通常可分為10個(gè)組成系統(tǒng),，圖3為BFS機(jī)器的外形及布局示意圖,。
1、液壓系統(tǒng)
液壓系統(tǒng)由液壓泵,、控制閥門,、冷卻系統(tǒng)等組成。這個(gè)系統(tǒng)可以提供1.6×107 Pa的壓力,，主要用于設(shè)備運(yùn)行的驅(qū)動(dòng),，例如模具機(jī)構(gòu)從擠出位置到灌裝位置的移動(dòng)、主模具和頭部成型模具的閉合和打開,、尾部機(jī)械手裝置的提升和下降等機(jī)械運(yùn)動(dòng),。系統(tǒng)提供的壓力可以滿足PE/PP 2種材質(zhì)的加工需要。
2,、氣動(dòng)系統(tǒng)
氣動(dòng)系統(tǒng)由空氣壓縮機(jī),、過濾系統(tǒng),、控制減壓系統(tǒng)、輸送系統(tǒng)等組成,。通常情況下需要提供（8～10）×106 Pa的壓力和500L/min的流量,。這一系統(tǒng)可分為2個(gè)子系統(tǒng)：（1）通用壓縮空氣系統(tǒng)：主要用于進(jìn)行氣缸、閥門氣動(dòng)元件的運(yùn)作,；（2）潔凈壓縮空氣系統(tǒng)：空氣采用了除油,、除水和除菌過濾，主要用于型坯的支撐空氣,、容器成型空氣,、藥液灌裝系統(tǒng)的動(dòng)力空氣（時(shí)間壓力定量法）。所有與潔凈氣體接觸的部件均使用AISI 316/316L/316Ti不銹鋼或符合食品級(jí)要求,、符合USP規(guī)定的塑料或彈性體材料制造,。
3、真空系統(tǒng)
真空系統(tǒng)由水環(huán)真空泵,、控制閥門,、分配系統(tǒng)等組成，用于容器的成型和灌裝后管線剩余液滴的吸除,。分配系統(tǒng),、管線、控制閥以及模具和灌裝嘴內(nèi)的真空管線,，可用85℃的熱水進(jìn)行CIP,。
4 ,、芯軸升降控制及灌裝系統(tǒng)
芯軸系統(tǒng)采用了直線式氣動(dòng)機(jī)構(gòu)控制,，避免了采用液壓件會(huì)出現(xiàn)液壓油滲漏的危險(xiǎn)。通過特制的芯軸單元,，可將產(chǎn)品經(jīng)過精密計(jì)量系統(tǒng)灌入容器內(nèi),，灌裝結(jié)束后芯軸單元回撤，頭模合攏,，在真空作用下進(jìn)行容器的密封,。
灌裝系統(tǒng)包括除菌過濾器、灌裝閥組,、灌裝嘴（針）,、風(fēng)淋室、導(dǎo)向和驅(qū)動(dòng)裝置,。將待灌裝的產(chǎn)品經(jīng)除菌過濾后,，通過精密計(jì)量將產(chǎn)品灌入到容器內(nèi)，同時(shí)排出容器內(nèi)的空氣,，并在容器頸部上形成“魯爾接口”,。灌裝系統(tǒng)可在計(jì)算機(jī)程序控制下進(jìn)行CIP/SIP,，快速實(shí)現(xiàn)不同批次、不同品種之間的轉(zhuǎn)換,。
5,、塑坯控制系統(tǒng)
塑坯控制系統(tǒng)由螺桿擠壓機(jī)（注塑機(jī)）、型坯擠出頭,、溫度控制系統(tǒng)等組成,。在螺桿擠壓機(jī)內(nèi)，塑料粒子被擠壓,、加熱,，在壓力的作用下被強(qiáng)迫通過擠出頭，熱融狀態(tài)的塑料通過擠出頭形成型坯,，這時(shí)螺桿擠壓機(jī)的速度（轉(zhuǎn)速）控制擠出型坯的速度,。通過調(diào)整擠出頭成型模的間隙可以調(diào)解型坯不同位置的厚度。通過對(duì)控制參數(shù)的調(diào)整,，可以對(duì)擠出的塑坯速度和厚度進(jìn)行精確的控制,，以保證在同一參數(shù)控制下產(chǎn)品厚度是穩(wěn)定、均一的,。
6,、 模具機(jī)構(gòu)
模具機(jī)構(gòu)的主模和頭模是分開的。模具中設(shè)有真空系統(tǒng),、冷卻系統(tǒng)和液壓驅(qū)動(dòng)系統(tǒng),。真空系統(tǒng)不但可以在容器成型過程中保證容器各部位的壁厚均勻，還可以在生產(chǎn)過程中對(duì)模具進(jìn)行清潔,。產(chǎn)品成型模具安裝在高強(qiáng)度不銹鋼板的合模裝置上,，可提供較高的合模力，在生產(chǎn)聚丙烯（PP）產(chǎn)品時(shí)會(huì)體現(xiàn)其優(yōu)勢(shì),。在模具上還可以增設(shè)批號(hào),，完善產(chǎn)品生產(chǎn)過程的可追溯性和防偽能力。
7,、 冷卻水系統(tǒng)
冷卻水系統(tǒng)由控制閥,、流量計(jì)、壓力和溫度傳感器,、流量調(diào)節(jié)器以及必要的管線和軟管,、過濾器組成。冷卻水系統(tǒng)可分為3個(gè)回路：
（1）模具冷卻回路,，采用冷卻介質(zhì)（通常為12 ℃冷卻水）的封閉循環(huán)回路,。 這一回路的主要作用是使容器在成型后立即得到冷卻，以保證在灌裝熱敏性產(chǎn)品時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量不受影響,。 模具的冷卻效果會(huì)直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量（如容器的透光率,、光潔度,、灌裝溶液的溫度等）。
（2）液壓油和擠出機(jī)的冷卻回路,，冷卻介質(zhì)可循環(huán)使用或排放,。 這一回路的作用是調(diào)整和控制擠出機(jī)及液壓油的溫度。溫度是否穩(wěn)定會(huì)直接影響容器的質(zhì)量（如容器的光潔度和型坯的壁厚均勻度）,。由于要給液壓油降溫的熱交換器在液壓油箱內(nèi),，所以要防止泄漏造成液壓油變質(zhì)。
（3）水環(huán)真空泵的冷卻回路,，冷卻介質(zhì)通常被排放掉,。這一回路主要用于水環(huán)真空泵的密封和降溫，應(yīng)注意流量的變化會(huì)影響真空度,。
8,、控制系統(tǒng)
控制系統(tǒng)由機(jī)載計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、控制屏,、傳感器等組成,。主要作用是監(jiān)測(cè)、控制和調(diào)整BFS機(jī)器各機(jī)構(gòu)的運(yùn)行參數(shù),。系統(tǒng)中有安全級(jí)別的設(shè)置,，可以防止人為更改工藝參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。在BFS計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)中可設(shè)置多個(gè)用戶組,，最多可有40個(gè)用戶,，其安全級(jí)別可在1～99之間設(shè)置。 只有1人擁有最高的安全級(jí)別（通常是質(zhì)量授權(quán)人）,，以下的安全級(jí)別都由他來決定設(shè)置,，可用任何鍵盤輸入，如設(shè)定值的改變,，首先要求輸入密碼,，每個(gè)操作人員有各自的密碼,，依據(jù)密碼的權(quán)限允許做一定范圍的操作,，每個(gè)設(shè)定值被定義了可接受的權(quán)限，如果要改變一個(gè)值,，密碼窗口就會(huì)自動(dòng)顯示（提供密碼信息）,。生產(chǎn)過程的所有參數(shù)都可以保存在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中，可以隨時(shí)查閱和打印不同時(shí)間,、不同批號(hào)的生產(chǎn)數(shù)據(jù),。完全符合歐盟《藥品生產(chǎn)中計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)的驗(yàn)證指南》的要求。
9,、CIP/SIP系統(tǒng)
CIP/SIP系統(tǒng)在計(jì)算機(jī)程序控制下分3個(gè)步驟（CIP/SIP/無菌氣體吹干）,，對(duì)所有的物料過濾器,、管線進(jìn)行清洗和滅菌?？梢钥焖賹?shí)現(xiàn)不同產(chǎn)品生產(chǎn)或相同產(chǎn)品不同批次生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的CIP/SIP,，而且工藝參數(shù)互相關(guān)聯(lián)，分布在不同位置的18個(gè)溫度傳感器保證了系統(tǒng)參數(shù)的真實(shí)性,，使得CIP/SIP驗(yàn)證的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性非?？煽俊?/p>
10,、 輔助系統(tǒng)和公用設(shè)施
輔助系統(tǒng)和公用設(shè)施由空調(diào),、制水、純蒸汽,、配電,、水冷機(jī)組、空氣壓縮機(jī),、無菌配制系統(tǒng)等組成,，是BFS無菌灌裝工藝的重要組成部分。輔助系統(tǒng)和公用設(shè)施要符合無菌工藝的要求,。
因?yàn)锽FS機(jī)器由計(jì)算機(jī)程序控制運(yùn)行,，所以每一個(gè)控制點(diǎn)都是互相聯(lián)系、環(huán)環(huán)相扣的,，程序在設(shè)計(jì)時(shí)就已將各種安全因素充分考慮在內(nèi),。正常運(yùn)行時(shí)各種工藝參數(shù)（如壓差、溫度等）不符合預(yù)設(shè)工藝要求時(shí),，設(shè)備會(huì)自動(dòng)報(bào)警,；BFS機(jī)器在遇到簡(jiǎn)單故障時(shí)會(huì)自動(dòng)停機(jī)進(jìn)行鎖定保護(hù)，不經(jīng)授權(quán)更改原設(shè)定程序會(huì)被拒絕執(zhí)行,；BFS機(jī)器幾乎不可能出現(xiàn)破壞性狀況,。
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與BFS生產(chǎn)線配套的重要設(shè)施和設(shè)備
BFS工藝是一種先進(jìn)的無菌灌裝工藝，而無菌工藝是一個(gè)系統(tǒng)工程,。工藝流程的完整性和各環(huán)節(jié)的無菌保障能力都是非常重要的,。一些與BFS機(jī)器相配套的設(shè)施和設(shè)備也是BFS無菌灌裝工藝的重要組成部分。
要有符合無菌工藝要求的廠房和公用系統(tǒng)
1 ,、潔凈廠房
BFS工藝是一種無菌灌裝工藝,，各功能間的設(shè)置應(yīng)符合無菌工藝要求，更衣間的設(shè)置要符合無菌更衣要求,、稱量間一定要負(fù)壓,、BFS機(jī)器灌裝部分要有C級(jí)背景下的A級(jí)層流保護(hù)、灌裝間要實(shí)施懸浮粒子和微生物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),。因產(chǎn)品輸送通道的起點(diǎn)在A級(jí)層流區(qū),，終點(diǎn)在普通生產(chǎn)區(qū),，所以產(chǎn)品通道的兩端要有大于30 Pa的壓差。
2 ,、制水系統(tǒng)
工藝用水是無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的重要原料,，無論是在配制還是在CIP/SIP過程中，都直接影響無菌工藝的成敗和無菌產(chǎn)品的質(zhì)量,，因此應(yīng)保證工藝用水的各項(xiàng)指標(biāo)不超標(biāo),。工藝用水的分配系統(tǒng)可以CIP/SIP，純化水系統(tǒng)的碳過濾罐必須可以滅菌,，并保證按經(jīng)過驗(yàn)證的SOP進(jìn)行清洗,，要在源頭上嚴(yán)控工藝用水的內(nèi)毒素；純蒸汽供應(yīng)及分配系統(tǒng)是SIP的關(guān)鍵設(shè)備,，要有足夠的產(chǎn)
汽量和壓力,，輸送管線必須可以有效地排除冷凝水。BFS機(jī)器在進(jìn)行SIP時(shí),，冷凝水的存在會(huì)導(dǎo)致SIP失敗,。注射用水和純蒸汽應(yīng)在使用點(diǎn)加裝除菌過濾器。
3 ,、壓縮氣體系統(tǒng)
在BFS工藝中為保證CIP/SIP的效果,，最大限度地減少殘留量，原則上不使用輸送泵,，用潔凈的壓縮空氣或惰性氣體做動(dòng)力輸送物料,。壓縮氣體直接與物料接觸，必須保證壓縮氣體無菌,、無油,、無水、無不溶性微粒,。壓縮氣體的輸送系統(tǒng)要有活性炭過濾器用于吸附蒸發(fā)狀態(tài)的油霧和異味,，壓縮氣體使用點(diǎn)要安裝除菌過濾器，氣體過濾器應(yīng)列入完整性檢測(cè)范圍之內(nèi),。
要有可以CIP/ SIP的無菌配液系統(tǒng)
無菌配液系統(tǒng)由配液罐,、無菌儲(chǔ)罐、稱重模塊,、除菌過濾器,、閥門,、工藝管線等組成,。要求進(jìn)入無菌儲(chǔ)罐的物料要達(dá)到無菌要求，并可在無菌狀態(tài)下保存較長(zhǎng)時(shí)間,。這一系統(tǒng)在工藝過程中要進(jìn)行CIP/SIP,，要求耐高壓,、耐高溫、無殘留,。傳統(tǒng)配置系統(tǒng)中的液位計(jì),、輸送泵等設(shè)施因無法進(jìn)行有效的CIP/SIP，應(yīng)使用稱重模塊代替液位計(jì),，用潔凈的壓縮氣體代替輸送泵,，用組合閥來實(shí)現(xiàn)工藝管線在不同工藝過程中的流向和介質(zhì)轉(zhuǎn)換,，減少盲管和殘留量,。
圖4為可實(shí)現(xiàn)CIP的配料罐接口及聯(lián)接方式。因各企業(yè)設(shè)備,、工藝不同,，配置系統(tǒng)CIP/SIP在設(shè)計(jì),、施工中很大程度上要依賴工程技術(shù)人員的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，而不是設(shè)計(jì)人員的事前設(shè)計(jì),。在使用和操作中對(duì)SOP和操作人員的依賴性較強(qiáng),，所以事前對(duì)CIP/SIP的原理和施工、操作要點(diǎn)進(jìn)行了解顯得非常重要,。在設(shè)計(jì)施工中一定要注意細(xì)節(jié),，在無菌工藝中細(xì)節(jié)決定成敗。
完整的BFS工藝要有相應(yīng)的后處理設(shè)備
因BFS產(chǎn)品在加工的過程中,，各部位都存在密封不嚴(yán)和泄漏的可能,，因此要有一個(gè)與之配套的檢漏設(shè)備。目前,，有高頻電檢測(cè)法,、壓力+高頻電檢測(cè)法、旋轉(zhuǎn)真空檢測(cè)法等,。 圖5為旋轉(zhuǎn)式真空檢漏機(jī),。通過生產(chǎn)實(shí)際和檢測(cè)結(jié)果看國(guó)產(chǎn)的旋轉(zhuǎn)式真空檢漏機(jī)，在BFS工藝中比較適用,。產(chǎn)品在檢漏機(jī)內(nèi)左右各旋轉(zhuǎn)180°,，只要容器的任何一個(gè)部位有泄漏，在真空的作用下容器內(nèi)的物料就會(huì)減少,，在燈檢工序中就會(huì)被發(fā)現(xiàn)剔除,。
圖6為塑料安瓿印字機(jī)。規(guī)范的BFS產(chǎn)品通常采用印字的方式,，標(biāo)注產(chǎn)品的名稱和批號(hào)等信息,。BFS產(chǎn)品印字機(jī)可以同BFS機(jī)器的沖邊機(jī)連線運(yùn)行。模板印字不但字跡清晰牢固，而且防偽能力強(qiáng),。如果產(chǎn)品采用貼標(biāo)的方式,，要在容器上設(shè)計(jì)貼標(biāo)區(qū)，直接貼在容器上要考慮黏合劑遷移問題,。
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結(jié)語
BFS工藝是一種與技術(shù),、法規(guī)、設(shè)備配套的技術(shù)成熟的無菌灌裝工藝,，是目前最好的無菌灌裝工藝,。采用BFS無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌藥品不僅會(huì)規(guī)范無菌藥品的生產(chǎn)包裝形式，還會(huì)改善我國(guó)無菌藥品生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)落后,、產(chǎn)品開發(fā)困難的被動(dòng)局面,，縮短與制藥強(qiáng)國(guó)在無菌藥品生產(chǎn)中的差距，為人類的健康事業(yè)提供安全有效的產(chǎn)品,。