攪拌器,，作為最常用的動設(shè)備之一,，廣泛應(yīng)用在化工,、食品、染料、化妝品、制藥行業(yè)中——在制藥設(shè)備的和標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)性文件ASME BPE 文件里面有專門的篇幅對它進(jìn)行闡述。目前,，下磁力攪拌器正成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢。
攪拌器是使液體,、氣體介質(zhì)強(qiáng)迫對流并均勻混合的設(shè)備,。早在工業(yè)革命之前，人們就已經(jīng)在使用各種各樣的攪拌器,。工業(yè)革命之后,，攪拌器的應(yīng)用越來越多樣化、專業(yè)化,，現(xiàn)在的攪拌器的應(yīng)用及其知識都是在以往生產(chǎn),、生活實(shí)踐的基礎(chǔ)上的不斷積累和完善。
攪拌器的類型,、尺寸及轉(zhuǎn)速,，對攪拌功率在總體流動和湍流脈動之間的分配都有影響。一般說來,，渦輪式攪拌器的功率分配對湍流脈動有利,，而旋槳式攪拌器對總體流動有利。對于同一類型的攪拌器來說,，在功率消耗相同的條件下,，大直徑、低轉(zhuǎn)速的攪拌器,，功率主要消耗于總體流動,，有利于宏觀混合。小直徑,、高轉(zhuǎn)速的攪拌器,，功率主要消耗于湍流脈動，有利于微觀混合。
由于生物制藥對攪拌器軸封的無菌性和風(fēng)險(xiǎn)控制提出了更高要求,，工業(yè)用下磁力攪拌器在20世紀(jì)80 年代在瑞典應(yīng)運(yùn)而生。現(xiàn)在,，下磁力攪拌器成為市場的主流,， 并繼續(xù)朝著簡潔、大扭矩,、大剪切力或者極低剪切力,、軸承材質(zhì)安全、易于在線清洗,、在線滅菌的方向發(fā)展,。例如生物反應(yīng)器專用的下磁力攪拌器、高剪切力均質(zhì)用下磁力攪拌器等,。是否能夠證明攪拌器可以在線清洗和在線滅菌,、軸承材質(zhì)安全等成為生物制藥攪拌器選型前的金標(biāo)準(zhǔn)。
臺式磁力攪拌器的工作原理就是利用磁性物質(zhì)同性相斥的特性,，通過不斷變換基座的兩端的極性來推動磁性攪拌棒轉(zhuǎn)動,；缺點(diǎn)是能量轉(zhuǎn)化效率低，只適合小體積液體攪拌,。
而工業(yè)用磁力攪拌器的工作原理是：由內(nèi)外兩個(gè)磁鋼,，中間有隔離套隔開，靠電機(jī)驅(qū)動后內(nèi)外磁鋼產(chǎn)生磁耦合達(dá)到傳動的目的,。應(yīng)用在泵類最多,，磁力泵可以達(dá)到完全無泄漏、并且能量轉(zhuǎn)化最高效,。和下磁力攪拌器對應(yīng)的是上磁力攪拌器,，由于仍然沒有完全去除軸封帶來的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用領(lǐng)域很局限,。
由于攪拌是一門實(shí)驗(yàn)科學(xué),，攪拌器的放大是與工藝過程有關(guān)的復(fù)雜問題，至今只能通過逐級經(jīng)驗(yàn)放大,，根據(jù)取得的放大依據(jù),，外推至工業(yè)規(guī)模。目前下磁力攪拌器的放大主要依靠制造企業(yè)的以常見緩沖液為主要模式溶液的模擬試驗(yàn),、并在此基礎(chǔ)上做的定型和放大,，所有定制型都是在標(biāo)準(zhǔn)型號基礎(chǔ)上的改進(jìn)，例如材料定制,、功率定制,、槳葉形狀定制等等。正確選型、選擇合適的攪拌器成為擺在使用者面前的一道必須解決的問題,。
臺式磁力攪拌器和磁力棒已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用,，但只局限于研發(fā)、小規(guī)模的水平,，人們往往對磁力攪拌器產(chǎn)生錯覺,，認(rèn)為磁力攪拌器的力度弱、功率小,，不能用于大體積,，以及死角、在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）等,，然而,，這種觀點(diǎn)早已經(jīng)在現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中被推翻。目前,，下磁力攪拌器已經(jīng)可以最大適合40t 水的攪拌,，甚至更大，應(yīng)用的種類也非常多,。從結(jié)構(gòu)來看,，一般下磁力攪拌器由帶陰軸承的轉(zhuǎn)頭；陽軸承,、罐底焊接板,、馬達(dá)組成。馬達(dá)驅(qū)動頭里有幾塊永磁鐵（不是環(huán)狀）,，轉(zhuǎn)頭里對應(yīng)的位置也有相同數(shù)量的永磁鐵,，極性恰好相互吸引，當(dāng)安裝好以后,，馬達(dá)驅(qū)動頭和轉(zhuǎn)頭里的永磁鐵相互之間磁力耦合,，馬達(dá)驅(qū)動頭運(yùn)轉(zhuǎn)，磁力帶動轉(zhuǎn)頭運(yùn)轉(zhuǎn),，兩者被罐底板完全隔開,，沒有機(jī)械傳動軸貫穿罐體。
轉(zhuǎn)頭的設(shè)計(jì),、轉(zhuǎn)頭與軸承的銜接,、轉(zhuǎn)頭與軸承之間的間隙直接關(guān)系到CIP/SIP 的效果，一般轉(zhuǎn)頭越開放越好,。轉(zhuǎn)頭的材料,，是316L 不銹鋼，內(nèi)包永磁鐵,，軸承材料最常用的是碳化硅陶瓷,，完全惰性，適合pH1~14，熱膨脹小,，在有水潤滑的情況下,，可以耐受高達(dá)5 000~6 000 rpm 的轉(zhuǎn)速不磨損，由于工作狀態(tài)下的磁力攪拌器,，是完全浸在溶液下,，潤滑槽的存在可使溶液通過，從而使整個(gè)摩擦界面始終被水膜覆蓋,，在旋轉(zhuǎn)時(shí),，摩擦力非常小,，不會出現(xiàn)可以檢測到的顆粒,，對終產(chǎn)品不會構(gòu)成威脅。
安裝的部位往往位于罐底斜底部,，根據(jù)制造商的安裝指南進(jìn)行組裝,，位置和人孔/ 手孔正對著罐底部，避開罐底閥的安裝位置,，之所以這樣設(shè)計(jì),，可以形成渦流和湍流，從而達(dá)到更佳的攪拌效果,，專家已經(jīng)作過這方面的實(shí)驗(yàn),，有具體的參數(shù)可供參考，當(dāng)然這也和罐體的高徑比,、溶液性質(zhì),、粘度、攪拌轉(zhuǎn)速,、攪拌器的配型等因素有關(guān),。
同罐體頂部安裝的機(jī)械式攪拌器相比，下磁力攪拌器的優(yōu)勢非常明顯：
● 底部攪拌器－可攪拌至低液位體積! 特別適合高附加值無菌產(chǎn)品,；
● 無機(jī)械密封－無交叉污染及泄漏潤滑油的風(fēng)險(xiǎn),；
● 無需擋流板－攪拌更高效，在線清潔更有效,；
● 只需要一個(gè)噴淋球,，高效的CIP 和SIP，易于驗(yàn)證,；
● 整體購置,、維護(hù)成本低；
● 易于維護(hù),。
隨著國際生物制藥巨頭不斷落戶中國,、以及這些跨國企業(yè)將國外的罐體轉(zhuǎn)到中國生產(chǎn)，也將他們在國外的生產(chǎn)工藝和設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)原封不動照搬到國內(nèi)，使我們得以窺見一斑,，例如賽諾菲－安萬特,、葛蘭素史克、諾和諾德,、Boehringer Ingelheim,、梅里亞等等，我們才豁然發(fā)現(xiàn),，原來生物制藥巨頭都已經(jīng)在大規(guī)模地使用罐斜底部安裝的下磁力攪拌器,，以Millipore 旗下的NovAseptic 品牌最出名，應(yīng)用更普遍,。它在磁力攪拌器的無菌設(shè)計(jì)和功能劃分上,，非常具有代表性，可以說是此行業(yè)的旗幟,。下面就以NovAseptic下磁力攪拌器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和CIP/SIP 的操作作簡單的分析,。從用途上來看，下磁力攪拌器常被生物制藥企業(yè)用于某些關(guān)鍵的工藝步驟,，根據(jù)速度和剪切力的大小來看：
1. 低速,、低剪切力GMP 型磁力攪拌器（50~490 rpm），用于含有蛋白質(zhì),、多肽類等生物大分子,、懸浮細(xì)胞等組分的液液混合、易溶性固體的溶解,、容易互溶的液液混合,、熱傳遞，尤其適合于血液制品,、蛋白,、多肽、懸浮動物細(xì)胞等對剪切力敏感,、或者均一性混懸液在終產(chǎn)品灌裝前的混勻,；
2. 中速、中度剪切力USM 型磁力攪拌器（350~1 800 rpm）：用于培養(yǎng)基配制,、不含蛋白質(zhì)/ 多肽類組分的無菌制劑/ 針劑混合,，大體積無菌液體的混合、大體積無菌緩沖液的制備,、大體積易溶固體的溶解,；
3. 高速、高剪切力HS 型磁力攪拌器（350~5 200 rpm）：用于水和油的乳化,、固體難溶物的剪切分散,、增大液體的溶氧量等等,。另外，在高速,、高剪切磁力攪拌器的基礎(chǔ)上,，變形出來的在線型HSI 高速攪拌器，可以和罐體形成自循環(huán)結(jié)構(gòu),。
它們的應(yīng)用可以根據(jù)使用的目的,，單獨(dú)使用，也可以結(jié)合使用,。對特定應(yīng)用而言,，可以將不同的磁力攪拌器組合起來，以獲得理想效果,。比如,，利用HS 攪拌器的高剪切力形成乳劑，同時(shí)使用GMP 攪拌器打破漩渦,，創(chuàng)建罐體內(nèi)的額外攪動與平衡,?？梢酝?/span>過這種組合的方式獲得不同的效果,，例如漩渦控制、防止泡沫產(chǎn)生和增加攪動等,。
高剪切力型磁力攪拌器的陽軸承上有定子或剪切內(nèi)刃,，轉(zhuǎn)頭是動子或剪切外刃，轉(zhuǎn)頭,、陽軸承及焊接板的上部是完全與料液相接觸的,。當(dāng)轉(zhuǎn)頭/ 動子運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，固體顆?；蛘咭旱卧趧幼颖患铀?，和定子發(fā)生劇烈碰撞從而被減速，再被加速再碰撞,；或者顆粒與顆粒之間發(fā)生劇烈碰撞,，從而使顆粒物由大變小，粉碎,，形成均一的小粒徑,。
從適合攪拌的體積來看，經(jīng)過設(shè)計(jì)優(yōu)化的磁力攪拌器,，可以攪拌從<1L~40 000 L 的液體,，剛好符合生物制藥所需要的常規(guī)攪拌體積，適合粘度1~800cp,，耐受溫度從0~200℃,。通過以上對磁力攪拌器性能,、使用的簡單分析，不難看出,，磁力攪拌器之所以成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢,，是由于它為操作者減少了很多清潔驗(yàn)證的麻煩，同時(shí)盡可能將磁力攪拌器的性能發(fā)揮到極至,，這與諸多專業(yè)性設(shè)計(jì)理念分不開,，推動了生物制藥和攪拌器兩個(gè)行業(yè)的共同進(jìn)步。
在制藥和生物制藥行業(yè)中,，參考和關(guān)注的關(guān)鍵性參數(shù)包括：可清潔性,，是否可以CIP/SIP ；污染風(fēng)險(xiǎn),；罐體的完整性,；顆粒物的產(chǎn)生/ 軸承的性能。軸承的首要要求是惰性,、化學(xué)兼容性廣,、無重金屬殘留、熱膨脹系數(shù)低,；與介質(zhì)的兼容性 ,；攪拌性能，涉及PQ ,；服務(wù)和維護(hù),；可靠性和耐用性；工藝設(shè)計(jì)中的靈活性,，易于拆卸,、可以等比例放大等。
下磁力攪拌器的攪拌效果受以下因素的影響：介質(zhì)的性質(zhì),、溶液的性質(zhì)和攪拌目的,、流體力學(xué)——罐體形狀、液高/ 直徑的比,、攪拌器的安裝部位,、同一個(gè)罐體不同的液高、攪拌轉(zhuǎn)頭的形狀和速度,、攪拌器應(yīng)用點(diǎn)的工藝,、預(yù)算、下磁力攪拌器的類型,。
底板的焊接是曾經(jīng)圍繞國內(nèi)制造企業(yè)的難點(diǎn)，需要分段焊接,，需要控制每個(gè)焊段焊接溫度是安裝的關(guān)鍵點(diǎn),。逐漸細(xì)分區(qū)段到16等份,。
轉(zhuǎn)頭、軸承和電機(jī)的安裝/ 拆卸順序, 是下磁力攪拌器的安裝和使用中特別需要注意的環(huán)節(jié),，會直接影響攪拌器的使用期限,。
例如低速磁力攪拌器的CIP方法：打開罐底閥→打開360°噴淋球放水清洗→開啟攪拌器，轉(zhuǎn)速約100 rpm,， 每次約10 min,，4~5 次即可，具體方法和重復(fù)次數(shù),，需要根據(jù)料液性質(zhì),、粘度的不同作驗(yàn)證試驗(yàn)確定。如果噴淋球只能對罐體內(nèi)上部清洗時(shí),，不需要排盡,，磁力攪拌器需要浸泡清洗，然后排盡,，重復(fù)多次,，也可以循環(huán)噴淋沖洗一段時(shí)間，排盡后,，蒸餾水重復(fù)噴洗幾次就可以了,。
下磁力攪拌器的SIP 方法：罐內(nèi)蒸餾水排盡，關(guān)閉罐底閥及罐內(nèi)其他出口→打開高壓蒸汽開關(guān)→ 121~130℃,，0.5 h 即可,。
離線清洗方法：用專用工具勾出轉(zhuǎn)頭,、擰下陽軸承清洗,。
首先需要明確好的攪拌的標(biāo)準(zhǔn)，才能建立攪拌效果的評價(jià)體系,，有沒有漩渦不能作為攪拌好壞的標(biāo)準(zhǔn),，液面是否穩(wěn)定或者平靜也不能代表是一個(gè)好的攪拌，需要根據(jù)溶液的理化性質(zhì),，決定哪種檢測方式最具有代表性,、最直觀、最準(zhǔn)確,。
攪拌是個(gè)連續(xù)的過程,，攪拌的均一程度和攪拌時(shí)間、溶液性質(zhì)（黏稠度,、濃度,、密度等)、攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度,、罐體的高徑比,、罐體形狀等因素有關(guān),，一個(gè)罐定形后，可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速,、調(diào)節(jié)攪拌時(shí)間,、攪拌體積、溶液粘度性質(zhì)改變等幾種方式達(dá)到優(yōu)化攪拌效果,。
為檢測均一程度,，可以根據(jù)溶液的理化性質(zhì)，在攪拌過程的不同時(shí)間點(diǎn)分別取樣,，快速檢測被檢項(xiàng)目,，對比不同時(shí)間點(diǎn)上的數(shù)值，從而得到攪拌是否均勻的信息：
1 離子強(qiáng)度/ 電導(dǎo)率,。通過攪拌過程中的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)無菌取樣,，檢測該時(shí)間段前后溶液的電導(dǎo)率是否一致，從而判斷攪拌的均一程度,；
2 pH 檢測,。檢測某一攪拌時(shí)間段前后溶液的pH 值是否一致，從而判斷攪拌的均一程度,，例如疫苗中常用佐劑Al(OH)3,，在混懸液中會因?yàn)榉植嫉木怀潭炔煌瑤韕H 值的差異；
3 標(biāo)志物濃度,。例如疫苗中常用賦形劑－－人血清白蛋白,，通過蛋白質(zhì)電泳、OD 值或者ELISA 檢測攪拌前后或者攪拌過程中是否攪拌均勻了,；
4 生物活性,。檢測被攪拌溶液，在攪拌過程中的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別取樣,，對比生物制品溶液的特征性指標(biāo),，例如病毒疫苗的滴度、活疫苗的特征酶活性等,；
5 檢測混勻前后的溫度,，適合熱傳遞的罐；
6 密度 用密度計(jì)配合檢測,；
7 密度球攪拌實(shí)驗(yàn),，可以實(shí)時(shí)看到整個(gè)流動漩渦，各種密度球在不同轉(zhuǎn)速在罐內(nèi)的分布,；
8 糖度儀,；
9 模式溶液攪拌組建標(biāo)準(zhǔn)化攪拌實(shí)驗(yàn)，建立一系列極端攪拌數(shù)據(jù),，再用計(jì)算機(jī)模擬非極端環(huán)境中的攪拌,，從而判斷攪拌效果,。