目前BFS 技術(shù)是公認(rèn)的節(jié)能,、環(huán)保,，產(chǎn)品附加值高的無(wú)菌工藝——BFS 無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線在無(wú)菌藥品,，無(wú)菌功能性食品和無(wú)菌化妝品生產(chǎn)中都得到了很好的應(yīng)用。本文簡(jiǎn)要介紹了吹灌封（BFS）無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線的概念,、工藝布局和無(wú)菌配制系統(tǒng),，從風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防、實(shí)際應(yīng)用等方面分析了BFS 無(wú)菌生產(chǎn)線的特殊性,。
吹灌封（Blow / Fill / Seal以下簡(jiǎn)稱(chēng)BFS技術(shù) ）無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線,，由一組無(wú)菌配制系統(tǒng)和一臺(tái)BFS無(wú)菌灌裝機(jī)組成，是目前比較完善的無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線,。該生產(chǎn)線具備全線CIP/SIP功能,，在正壓、密閉,、層流的保護(hù)下運(yùn)行,。容器制作、產(chǎn)品灌裝,、容器的封口（Blow / Fill / Seal）都在A級(jí)風(fēng)淋的無(wú)菌保護(hù)下完成,，能有效地預(yù)防工藝過(guò)程中可能出現(xiàn)的各種污染和交叉污染,。工藝過(guò)程中的溫度、壓力,、pH,、重量、時(shí)間/轉(zhuǎn)速等工藝參數(shù)可實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)測(cè),、實(shí)時(shí)記錄,，完全符合無(wú)菌工藝的要求。由于BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線有較強(qiáng)的無(wú)菌保障能力,，產(chǎn)品中不需添加防腐劑,，可實(shí)現(xiàn)“非最終滅菌”，產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量高,，安全性好,。
目前BFS技術(shù)是公認(rèn)的節(jié)能、環(huán)保,，產(chǎn)品附加值高的無(wú)菌工藝,。BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線在無(wú)菌藥品，無(wú)菌功能性食品和無(wú)菌化妝品生產(chǎn)中都得到了很好的應(yīng)用,。
現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《規(guī)范》）附錄一（無(wú)菌藥品）中共推出兩項(xiàng)無(wú)菌新技術(shù),，其中一項(xiàng)就是吹灌封（BFS）技術(shù)。
BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線的工藝布局
BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線的工藝布局既要符合無(wú)菌工藝的要求,，又要充分考慮到BFS無(wú)菌生產(chǎn)線的特殊性,。
按無(wú)菌工藝要求，在總更后段應(yīng)設(shè)淋浴間,。因灌裝區(qū)是C級(jí)潔凈環(huán)境,，按A/B級(jí)潔凈環(huán)境管理（人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣），灌裝區(qū)和配制區(qū)應(yīng)有各自獨(dú)立的人流通道,。生產(chǎn)抗生素/激素類(lèi)的產(chǎn)品,，配制間應(yīng)設(shè)計(jì)獨(dú)立的退出通道，以防止物料粉塵對(duì)潔凈更衣間造成交叉污染,；配制區(qū)應(yīng)設(shè)獨(dú)立的過(guò)濾器清洗和檢測(cè)間,，以便除菌過(guò)濾結(jié)束后，能立即對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行完整性檢測(cè),。
物流通道的緩沖間應(yīng)增設(shè)滅菌紫外燈,，以減少包裝物攜帶的微生物對(duì)配制區(qū)造成的污染。物料稱(chēng)量應(yīng)在有A級(jí)層流保護(hù)的負(fù)壓稱(chēng)量間內(nèi)進(jìn)行,，使暴露的物料始終處在A級(jí)層流的保護(hù)下,，同時(shí)保護(hù)操作者和環(huán)境不受物料的污染和交叉污染。稱(chēng)量間的層流應(yīng)設(shè)計(jì)成室內(nèi)取風(fēng)自循環(huán)過(guò)濾的氣流方式,，以免影響相鄰房間的壓差,。
負(fù)壓稱(chēng)量間的氣流組織
BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線工藝布局
各功能間之間應(yīng)合理設(shè)置互鎖裝置和觀察窗以防止在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生“通道”的現(xiàn)象,，同時(shí)也方便生產(chǎn)過(guò)程中的觀察及聯(lián)絡(luò)，盡可能地減少因操作,、管理等因素給潔凈生產(chǎn)區(qū)帶來(lái)的污染,。在BFS工藝中，防止塑料粒子在供應(yīng)過(guò)程中受到粉塵污染非常重要,，應(yīng)設(shè)獨(dú)立的塑料粒子供應(yīng)間,。采用真空方式輸送料時(shí)，塑料粒子供應(yīng)箱的上方應(yīng)加裝空氣過(guò)濾裝置,，以避免吸入的灰塵、顆粒影響容器的質(zhì)量,；在溫差較大的季節(jié)和環(huán)境中,，塑料粒子應(yīng)提前24?h進(jìn)入暫存間，以避免因溫濕度對(duì)容器帶來(lái)的影響,。
實(shí)施CIP/SIP,，密閉、正壓運(yùn)行的無(wú)菌配制系統(tǒng),，混合罐和無(wú)菌儲(chǔ)罐可設(shè)在同一房間內(nèi),，但要嚴(yán)格界定無(wú)菌分界點(diǎn)，必須以除菌級(jí)過(guò)濾器劃分而不是減菌級(jí)過(guò)濾器,?？筛鶕?jù)工藝需要在配制間相鄰的房間增設(shè)工藝處理間，既可滿足混合前的工藝處理需要（如超濾設(shè)備,、均質(zhì)機(jī)等）,，又可防止對(duì)配制間造成污染。因BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線的灌裝區(qū)按A/B級(jí)潔凈區(qū)管理,，不得設(shè)工器具洗滌和衛(wèi)生清潔間,，不得設(shè)排水地漏。需要清洗的工器具應(yīng)由獨(dú)立的單向傳遞窗（間）傳到配制區(qū)的洗滌間進(jìn)行清洗,，清洗后的工器具要經(jīng)雙扉滅菌柜滅菌后傳到灌裝區(qū),，使用前應(yīng)在A級(jí)層流下保存。傳遞窗（間）要有通風(fēng)換氣功能,，兩端要有壓差保護(hù),，滅菌前后的物流路線不得重疊。
BFS 灌裝機(jī)的層流保護(hù)和輔機(jī)間的集水罐
BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線的BFS機(jī)器必須“黑白分區(qū)”安裝,，吹,、灌、封部分按《規(guī)范》要求安裝在C級(jí)潔凈區(qū),，輔機(jī)部分安裝在普通生產(chǎn)區(qū),。實(shí)施無(wú)菌工藝（生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品）時(shí),，按無(wú)菌工藝要求應(yīng)在BFS機(jī)器的灌裝區(qū)上方要加裝A級(jí)層流保護(hù)（有的設(shè)備自帶層流保護(hù)）；機(jī)載風(fēng)淋室應(yīng)設(shè)計(jì)成在A級(jí)層流下取風(fēng)的方式,。在設(shè)計(jì)灌裝間的風(fēng)量,、壓差時(shí)要充分考慮產(chǎn)品通道、排煙風(fēng)機(jī)造成的壓差和風(fēng)量損耗,。BFS機(jī)器CIP/SIP用水的排放口要設(shè)在普通生產(chǎn)區(qū)的輔機(jī)間,，并加裝空氣阻隔、消除背壓的裝置,。
BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線的無(wú)菌配制系統(tǒng)
BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線的無(wú)菌配制系統(tǒng),，是BFS無(wú)菌灌裝工藝的重要組成部分。為滿足工藝多樣性的需求,，應(yīng)該設(shè)計(jì)成一個(gè)既可以和BFS機(jī)器一起,，又可以分開(kāi)獨(dú)立進(jìn)行CIP/SIP的系統(tǒng)，并可以根據(jù)工藝需要設(shè)計(jì)成自動(dòng)和手工操作,。要科學(xué)合理地設(shè)置生產(chǎn)工藝過(guò)程中各項(xiàng)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的采集點(diǎn)和采集方式,，并通過(guò)驗(yàn)證來(lái)證實(shí)各項(xiàng)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性。
整個(gè)無(wú)菌配制過(guò)程中要嚴(yán)格遵守層流保護(hù),，密閉,、正壓運(yùn)行的無(wú)菌保障基本原則?；旌瞎藓蜔o(wú)菌儲(chǔ)罐之間的工藝管線設(shè)計(jì)要有嚴(yán)格的無(wú)菌分界點(diǎn),；工藝用水，壓縮氣體,，無(wú)菌潔凈蒸汽進(jìn)入配制系統(tǒng)前都要經(jīng)除菌級(jí)過(guò)濾器的除菌過(guò)濾,；所有除菌級(jí)過(guò)濾器使用前后都要進(jìn)行“完整性檢測(cè)”；過(guò)濾器的設(shè)置要按預(yù)過(guò)濾,，減菌級(jí)過(guò)濾,，除菌級(jí)過(guò)濾的順序安裝；部分除菌級(jí)過(guò)濾器可實(shí)施離線清洗,、檢測(cè),，在線滅菌，使用后立即進(jìn)行完整性檢測(cè),。
由于BFS機(jī)器的特殊性（灌裝量控制采用時(shí)間/壓力法）,，為保證BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線CIP/SIP的效果和灌裝精度，物料輸送最好不要采用不易清洗滅菌的輸液泵,，應(yīng)采用潔凈的壓縮氣體做物料輸送動(dòng)力,。罐內(nèi)的攪拌器應(yīng)采用可保證CIP/SIP效果的懸浮式磁力攪拌器；罐內(nèi)的清洗球應(yīng)采用清洗效果較好的360度強(qiáng)力清洗球,；系統(tǒng)中工藝管線能產(chǎn)生的湍流流速不能低于1.5～2?m/s,，雷諾系數(shù)在實(shí)際操作中應(yīng)控制在3?000～9?000之間,；系統(tǒng)中平行安裝的工藝管線要有一定的坡度，并盡量減少長(zhǎng)度,；罐體上不得加裝不易清潔滅菌的液位計(jì),，應(yīng)采用計(jì)量精確的稱(chēng)重系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)量；用可以進(jìn)行CIP/SIP的防爆膜來(lái)替代不易清潔的安全閥,。
除菌級(jí)過(guò)濾器應(yīng)安裝在系統(tǒng)的最高點(diǎn)
為保證無(wú)菌配制工藝的可靠性,，防止安全隱患的產(chǎn)生，保證工藝過(guò)程中各項(xiàng)參數(shù)的真實(shí)性,、完整性,，在配制間應(yīng)設(shè)有在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（數(shù)據(jù)可以傳輸?shù)紹FS機(jī)器計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中儲(chǔ)存），對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的溫度,、壓力,、計(jì)量及pH值等工藝參數(shù)進(jìn)行在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。
為防止SIP蒸汽,，CIP用水及壓縮氣體排放過(guò)程中產(chǎn)生的“背壓”造成系統(tǒng)污染，無(wú)菌配制系統(tǒng)和BFS機(jī)器要有各自獨(dú)立的排放系統(tǒng),。平置的排放管線安裝坡度不得小于3‰,，并在總排放口加裝具有空氣阻隔功能的排空裝置，消除系統(tǒng)背壓產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn),。
用BFS無(wú)菌生產(chǎn)線生產(chǎn)濃縮食品和化妝品時(shí),，因許多產(chǎn)品中有效成份的分子量較大，不易采用除菌過(guò)濾工藝,，可在混合罐和無(wú)菌儲(chǔ)罐之間加裝“超高溫瞬間滅菌”裝置,，對(duì)物料進(jìn)行滅菌降溫后進(jìn)入無(wú)菌儲(chǔ)罐。生產(chǎn)線在進(jìn)行CIP/SIP前不加裝或選擇合適的過(guò)濾器,。這樣的工藝組合既可以在很短的時(shí)間內(nèi)完成對(duì)物料的滅菌,，最大限度地保留物料中的有效成分和原有風(fēng)味，又可以防止灌封后對(duì)產(chǎn)品實(shí)施“最終滅菌”,，引起塑料容器的變形,。
BFS無(wú)菌生產(chǎn)線的應(yīng)用
BFS機(jī)器可以在計(jì)算機(jī)程序控制下，自動(dòng)完成所有物料管線的CIP/SIP,。螺桿擠壓機(jī)和型坯擠出頭在170～230℃高溫和大于350bar的壓力下將塑料粒子形成管坯,。容器制作、產(chǎn)品灌裝,、容器封口（Blow / Fill / Seal）三種工藝過(guò)程均在機(jī)載A級(jí)風(fēng)淋室保護(hù)下的同一無(wú)菌工位完成,。在正常情況下設(shè)備在機(jī)載計(jì)算機(jī)的程序控制下自動(dòng)運(yùn)行，灌裝間內(nèi)不需要人員操作,，最大限度地防范可能出現(xiàn)的各污染和人為差錯(cuò),。整個(gè)生產(chǎn)工藝過(guò)程的各項(xiàng)工藝參數(shù)都完整地保存在機(jī)載計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中,，可以隨時(shí)查閱但不能更改?？梢哉f(shuō)BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線是目前無(wú)菌保障能力最強(qiáng),，智能化程度最高的無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線。
BFS技術(shù)在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用
在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中BFS無(wú)菌灌裝工藝同傳統(tǒng)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝相比,，最大的優(yōu)勢(shì)是整個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程是在機(jī)載計(jì)算機(jī)程序控制下,，按經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝程序自動(dòng)完成，很少有人為干預(yù),，無(wú)菌保障能力強(qiáng),。生產(chǎn)線的各關(guān)鍵工位都有很強(qiáng)的無(wú)菌保障功能，很少受外界環(huán)境波動(dòng)的影響,，能有效地控制和防范可能出現(xiàn)的各種風(fēng)險(xiǎn),。在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中因法規(guī)健全、技術(shù)成熟,，產(chǎn)品可以做到“無(wú)菌生產(chǎn),、無(wú)菌使用”。
BFS技術(shù)在食品和化妝品生產(chǎn)中的應(yīng)用
BFS無(wú)菌灌裝技術(shù)初期是應(yīng)用在無(wú)菌食品生產(chǎn)中的,。目前在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上受生產(chǎn)工藝限制,，有很多功能性食品和化妝品不是用無(wú)菌工藝生產(chǎn)，為防止產(chǎn)品變質(zhì),，都含有防腐劑成分,。防腐劑的防腐原理是：阻止或消除微生物的污染，抑制微生物的生長(zhǎng)和代謝,，殺死微生物,。就防腐劑的防腐原理而言，防腐劑對(duì)人體組織是有害的,。用BFS無(wú)菌工藝生產(chǎn)食品,、化妝品不需要添加防腐劑，特別適合藥食同源等植物精華產(chǎn)品的生產(chǎn),，如人參精華液等,；一次性使用的小包裝無(wú)菌化妝品不但計(jì)量精確，使用攜帶方便,，還可以防止在使用過(guò)程中造成的污染和交叉污染,。如化妝品中的各種精華液，無(wú)菌面膜等,。
BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線的公用工程
BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線的公用工程既要符合無(wú)菌工藝的要求,，又要滿足BFS技術(shù)的特殊需求。
HVAC系統(tǒng)（空調(diào)凈化系統(tǒng)）是BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線實(shí)現(xiàn)無(wú)菌保障的重要條件之一。按《規(guī)范》要求,，根據(jù)BFS機(jī)器的功能和特殊性,，生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的BFS無(wú)菌灌裝機(jī)至少安裝在按A/B級(jí)進(jìn)行管理的C級(jí)潔凈環(huán)境中；輔機(jī)部分安裝在普通生產(chǎn)區(qū),，并在灌裝部分的上方加裝A級(jí)層流保護(hù),。為了在C級(jí)背景區(qū)，A級(jí)層流區(qū)和A級(jí)機(jī)載風(fēng)淋室之間保持穩(wěn)定的梯度壓差,，A級(jí)層流應(yīng)設(shè)計(jì)成在C級(jí)背景區(qū)取風(fēng),；機(jī)載A級(jí)風(fēng)淋室應(yīng)設(shè)計(jì)成在A級(jí)層流下取風(fēng)；不同區(qū)域的壓差在風(fēng)機(jī)和過(guò)濾器的作用下形成聯(lián)動(dòng)的梯度壓差和潔凈度,。為了在潔凈區(qū)增大氣流的覆蓋面積,，提高潔凈環(huán)境的自?xún)裟芰Γ瑧?yīng)該在送風(fēng)口下加裝WHO推薦的螺旋式導(dǎo)流板,。
局部工藝管線設(shè)置
制水和純蒸汽系統(tǒng)是保證BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線CIP/SIP效果和產(chǎn)品質(zhì)量的重要輔助設(shè)備,。為防止可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，建議采用雙板管結(jié)構(gòu),。為保證CIP效果,，在工藝用水系統(tǒng)中要有壓力調(diào)節(jié)裝置，在各使用點(diǎn)不建議使用U型彎管,，應(yīng)使用殘留量小沒(méi)有盲腔的T型閥,。BFS生產(chǎn)線SIP時(shí)應(yīng)確保溫度和壓力的穩(wěn)定，建議采用功率比理論設(shè)計(jì)大20%的純蒸汽發(fā)生器,。冷凝水的排放是導(dǎo)致SIP失敗的主要原因之一，除蒸汽管線按規(guī)范做好保溫外,，應(yīng)在蒸汽主管線不大于15?m的距離內(nèi)增設(shè)冷凝水排放點(diǎn),，以減少冷凝水帶來(lái)的危害。
BFS無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線
因BFS機(jī)器灌裝系統(tǒng)采用的是“時(shí)間/壓力法”,，物料輸送的動(dòng)力和SIP后的降溫,、干燥，使用的都是潔凈壓縮氣體,。在BFS工藝中潔凈壓縮氣體是和物料直接接觸的,，所以潔凈壓縮氣體也是BFS生產(chǎn)線實(shí)現(xiàn)無(wú)菌保證的關(guān)鍵條件之一。壓縮氣體系統(tǒng)應(yīng)按無(wú)菌工藝管理,，工藝管線要具備CIP/SIP功能,。進(jìn)入壓縮氣體使用點(diǎn)前除要進(jìn)行油、水,、微粒,、微生物過(guò)濾分離外，還要加裝活性炭過(guò)濾器來(lái)吸附霧化的油等在氣體中形成的異味。
總之,，BFS無(wú)菌灌裝工藝是目前公認(rèn)的無(wú)菌保障能力強(qiáng),，技術(shù)含量高，生產(chǎn)效率高,，產(chǎn)品附加值高,，節(jié)能環(huán)保的無(wú)菌灌裝工藝。BFS無(wú)菌灌裝工藝和產(chǎn)品的特殊功能,，決定了它將逐步取代傳統(tǒng)的“洗,、灌、封工藝”,，成為無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的必然發(fā)展趨勢(shì),。